Nació en Sagua la Grande, Cuba. Su padre fue un inmigrante chino y su madre era de origen afrocubano,- su abuela, una sacerdotiza de la religión sincrética afrocubana de la santería, le enseñó sobre la cultura africana. En 1916 Lam se mudó a La Habana, en donde estudió en la Academia de San Alejandro entre 1918 y 1922, Viajó a Madrid en 1923, donde estudió con el pintor académico Fernández Alvarez de Sotomayor y en la Academia Libre que era menos conservadora. Habiendo luchado contra el fascismo en la Guerra Civil española en 1936, en 1938 viajó a París, en donde conoció a su amigo de toda la vida Pablo Picasso quien lo presentó a un amplio círculo de artistas y escritores, incluyendo al etriólogo Michel Leiris con quien estudió arte africano, conoció a André Breton y a otros surrealistas también. Al año siguiente entró al grupo de los surrealistas. 

La obra de Lam de ese periodo se caracteriza por figuras estilizadas, con frecuencia con rostros que parecen máscaras. En 1941 huyó de Europa con Breton, André Masson, Claude LéviStrauss v otros intelectuales, durante el tiempo que estuvo detenido en Martinica conoció a la poeta de la negritud Aimé Césaire, quien se convertiría en una importante colaboradora. A su regresó a Cuba en 1942 se asoció con intelectuales como la folclorista afrocubana Lydia Cabrera y el escritor Alejo Carpentier quienes ayudaron a renovar su interés por la cultura afrocubana. Durante este periodo empezó a producir obra en la que representaba figuras fantasmagóricas de humanos, animales y plantas en escenarios de jungla poco profunda que reflejan su síntesis de la santería, el surrealismo y el cubismo. En 1945-46 Lam visitó Haití con André Breton, se fue a residir permanentemente a París en 1952, pero continuó viajando extensamente; visitó Cuba frecuentemente antes y después de la Revolución. En la década de los cincuenta sus complejas figuras volumétricas se aplanaron y, se hicieron más esquemáticas, y el lujoso follaje cedió el paso a campos de manchas vaporosas. Murió en París.